As interações de acridinas monoméricas e bisacridinas assimétricas (UAs) com duplexes de DNA: uma visão fornecida por estudos de RMN e MD

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 3431 (2023) Citar este artigo

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Os membros de uma nova classe de compostos anticancerígenos, que exibem elevada actividade antitumoral, ou seja, as bisacridinas assimétricas (UAs), consistem em dois sistemas de anéis heteroaromáticos. Um dos sistemas de anéis é uma porção imidazoacridinona, com esqueleto idêntico à base estrutural do Symadex. O segundo é uma porção 1-nitroacridina, portanto pode ser considerada a base estrutural da Nitracrina. Essas unidades de monoacridina são conectadas por um ligante aminoalquil, que varia em estrutura. Em teoria, estes dímeros assimétricos deveriam actuar como bis-intercaladores de ADN de cadeia dupla (dsDNA), uma vez que as unidades monoméricas que constituem os UA foram anteriormente relatadas como exibindo um modo intercalante de ligação ao dsDNA. Pelo contrário, os nossos estudos preliminares anteriores sugeriram que a ligação específica e/ou estruturalmente bem definida de AU em duplexes de ADN pode não ser o caso. Nesta contribuição, revisitamos e examinamos cuidadosamente as propriedades de ligação ao dsDNA das monoacridinas C-1305, C-1311 (Symadex), C-283 (Ledakrin/Nitracrine) e C-1748, bem como das bisacridinas C-2028, C -2041, C-2045 e C-2053 utilizando técnicas avançadas de RMN, auxiliadas por cálculos de modelagem molecular e análise de espectros UV-VIS, decompostos por técnicas quimiométricas. Estes estudos permitiram-nos explicar porque é que as propriedades dos AU não são uma simples soma das características exibidas pelos monómeros de acridina.

Uma nova classe de agentes anticâncer, ou seja, bisacridinas assimétricas (UAs), foi recentemente sintetizada e submetida a numerosos estudos1. Eles exibiram alta atividade antitumoral contra mais de uma dúzia de linhas celulares de câncer testadas, bem como atividade antitumoral contra adenocarcinoma de rato Walker 256 e dez xenoenxertos de tumor humano em camundongos nus. Notavelmente, os compostos que apresentaram a atividade mais elevada inibiram fortemente as linhas celulares de cancro pancreático1. Estudos sobre os efeitos biológicos destes compostos demonstraram a sua capacidade de suprimir o crescimento de esferóides cancerígenos 3D2. Além disso, a sua atividade anticancerígena foi aumentada quando ligada a pontos quânticos quaternários, resultando na regulação positiva seletiva da sua captação celular3.

Os fundamentos moleculares da atividade biológica dos AUs, bem como os seus potenciais alvos moleculares, ainda são extensivamente pesquisados. Até onde sabemos, os AU são compostos altamente citotóxicos com valores de IC50 na faixa de ng/mL, embora a sensibilidade das linhas celulares individuais aos compostos varie. Resultados anteriores estabeleceram que as células tratadas com AU sofrem apoptose ou senescência . Foi demonstrado que os AU entram rapidamente na célula, pois são detectados nas células já 1 hora após o tratamento3 (alguns resultados não publicados). No entanto, o grau em que os AU são retidos na célula após a sua entrada é marcadamente diferente para várias linhas celulares. A determinação dependente do tempo da concentração de AU após incubação prolongada revela concentração aumentada, diminuída ou constante de AU nas células3. Além disso, foi observada uma localização de AU dependente do pH na célula, uma vez que a concentração de AU foi aumentada em organelas caracterizadas por baixo pH, como lisossomos e endossomos .

Os membros do grupo UA partilham uma característica estrutural comum: consistem em dois sistemas de anéis heteroaromáticos, que são essencialmente derivados de acridina. Um dos sistemas de anéis é uma porção imidazoacridinona, com esqueleto idêntico à base estrutural do C-1311 (Symadex) . O segundo é uma porção 1-nitroacridina, opcionalmente com substituinte metila na posição para em relação à função –NO2. Portanto, pode ser considerado como tendo uma base estrutural de C-283 (Ledakrin/Nitracrina) ou C-1748. Essas unidades de monoacridina são conectadas por um ligante aminoalquil, que varia em estrutura (Fig. 1). Uma vez que as moléculas de AU contêm numerosos locais potenciais de protonação, as propriedades físico-químicas e a actividade antitumoral resultante destes compostos podem ser altamente dependentes do pH do ambiente, o que foi inequivocamente comprovado pelo nosso relatório anterior .